发稿时间：2019-03-06 来源：中国新药杂志 作者：于文惠、梁 雁 、赵 侠、崔一民
［摘要］为了加强试验用药品的管理，国内很多临床试验机构成立了临床试验质量管理规范(GCP) 药房。GCP药房作为药物临床试验机构的组成部分，不但要确保试验用药品各环节管理规范，更要保证药物临床试验按照GCP的要求进行。但是，目前国内GCP药房的功能还仅限于管理试验用药品，基本不涉及对药物临床试验质量的管理。本文根据我院GCP药房开展的工作，探讨GCP药房对药物临床试验质量管理的方法。
［关键词］药物临床试验; 试验用药品; GCP药房; 质量管理
药物临床试验是在人体进行的药物系统性研究，也是新药上市的必经环节。试验用药品的管理是药物临床试验的重要环节之一。“GCP药房”是临床试验中心按照药物临床试验质量管理规范(good clinical practice，GCP) 建立、用于保存试验用药品的药房。GCP药房的建立，不但减少了试验用药品管理方面的问题，还能对药物临床试验的质量控制起到一定作用。我院GCP药房在试验用药品管理的基础上，开展了一系列其他工作，旨在及时发现试验过程中存在的问题，有效提高药物临床试验质量。
1、GCP 药房概述
早在20世纪70年代，国外就形成了基于药房的临床试验药品管理( pharmacy-based investigational drug service) 理念［1］，并建立了“研究药房(ＲP) ”或“试验用药服务中心(IDS core) ”。如密歇根大学医疗系统(UMHS)、杜克大学医学中心(Duke University Medical Center) 等。其建设的最初目的是为了保证试验用药品在储存、安全性、包装、标签、库存维护等方面符合联邦、州政府和研究机构的管理规定［2］。
国内GCP药房起步时间较晚，目前主要有3种试验用药品管理模式，分别为专业科室、机构药库、药物临床试验中心药房(GCP药房) ［3］。为规范临床试验用药的管理，2014年，中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟/中国GCP联盟发起了“临床研究中心试验药房示范项目”［4］。该项目是对“临床试验药物中心化管理”的肯定，同时也促进了国内中心试验药房的建立。2017 年10 月，国家药品监督管理局发布了《药物临床试验机构管理规定( 征求意见稿) 》，其中规定“药物临床试验机构应当具有临床试验用药房”［5］。可见，随着机构备案制的实施，临床试验药物中心化管理也逐渐成为未来的趋势。
2、GCP 药房对药物临床试验的质量管理
临床试验是一个复杂而漫长的过程，期间难免会出现各种各样的问题。如申办方提供的药检报告与试验用药品的实际批号不一致; 包装与标签上缺少剂型、规格或批号、有效期、数量等［6］; 接收/发放/回收/返还记录不完整; 回收不及时或数量不全［7］; 未保存试验用药品和试验相关物资的运货单［8］; 药品发放和回收数量不一致; 药品管理员未被授权;药品运输过程中的温度超出规定温度等［9］。由此可见，试验用药品管理的问题依然严峻。
为了解决以上问题，规范试验用药品的管理，越来越多的药物临床试验机构(以下简称“机构”) 建立了GCP 药房。我院GCP 药房成立于2015 年。目前，机构已建立相对完善的管理制度及标准操作规程( standard operating procedure，SOP) ，其中涉及GCP 药房的有3项管理制度和12项SOP。同时，机构为了更加有效地控制临床试验的质量，在项目进行过程中进行质控，并逐步建立以试验用药品为核心的过程中质控，即通过GCP药房来进行一系列质量管理工作，主要分为4个阶段实施: 伦理会议前的审查、项目启动会的参与、试验用药品的管理以及试验过程中质控。
2.1伦理会议前的审查
我院GCP药房制定了《药物临床试验项目审核标准操作规程》，在伦理会议前就开始对新项目进行审查。审查内容包括:试验方案、试验用药品包装标签、药检报告等。作者从2016年11 月—2018年1月共审查了90项药物临床试验。审查发现的问题主要涉及:方案设计类、包装标签类、药检报告类、其他类，分别占33．3%，40．5%，12．7% 和13．5%。其中，试验用药品包装标签类占的比例最大，出现的问题最多。对于包装标签设计不合理的项目，要求申办方及时修改，避免后期由于此问题影响试验开展。其次是方案设计类的问题，这类问题虽然也比较常见，但一般很难得到有效的解决。药检报告和其他类的问题则相对比较少，通常需要申办方重新提供药检报告或出具相关说明文件。
2.2项目启动会的参与
临床试验启动会的召开意味着该项临床试验在研究中心的正式启动。启动会也是申办方对研究中心参与该项试验的所有人员的一次全面培训。作者从2016年9月—2018年1月，共参加了36个项目启动会。在启动会上，主要关注以下几方面内容:①该项目的整体情况，包括试验周期、访视计划、每次发药数量及本中心入组例数。② 试验用药品的药理作用、不良反应、使用方法及注意事项。③试验用药品的运输要求、保存条件。④试验用药品的发放、回收流程以及药品管理表格。⑤是否需要设计日记卡让受试者记录每日的服药情况。⑥明确药师的分工和职责，获得主要研究者(principal investigator，PI) 的授权。⑦收集处方医生签名样张，以便在发药时核对处方信息。⑧了解该项目的风险点，便于制定试验过程中质控计划。
2.3试验用药品的管理
试验用药品的管理是GCP药房的主要工作，是药师的主要职责，也是建立GCP药房的根本目的。药师首先要保证这方面工作的顺利开展，具体包括试验用药品的接收、保存、发放、回收和返还这5个环节。我院GCP药房在项目启动会之后开始接收试验用药品。2015年1月—2018年1月，共接收了68个项目的试验用药品。在接收试验用药品时，GCP药房药师按照SOP仔细核对药品的名称、剂型、规格、数量、包装、标签、有效期、药检报告及运输过程中的温度记录。接收的所有试验用药品均存放于专用带锁的药品柜或冰箱中，每个项目有固定的存放位置和明显的标识。药师在每个工作日查看冷链设备监控系统的温湿度，并在月初打印上月的温湿度记录保存至各项目文件夹中。发放试验用药品时，药师先查看处方上的信息，确认无误后进行调配，并由另一名被授权人员核对之后发放给受试者。在下次访视时，回收本次剩余的试验用药品及使用后的空包装，最后统一返还给申办方或申办方指定的第三方。临床试验结束后，GCP药房药师将整理好的药品管理文件夹转交到机构办公室或临床试验专业组保存。
2.4试验过程中质控
目前大部分机构是在临床试验开始前和试验结束后进行质控，较少进行过程中质控。这种模式最大的问题是有些错误在最后发现时已经难以弥补了，同时也拖延了试验结束上报的时间［10］。而合理的试验过程中质控则可以避免以上问题。因此，我院提出了由GCP 药房药师在发药前对临床试验资料进行检查，并定期对项目整体进行质控。
2.4.1发药前检查
发药前检查，包括受试者首次发药前检查和试验过程中发药前检查。具体检查项目分别见表1 和表2。
2.4.2项目整体质控
在试验过程中，GCP药房药师根据项目进展情况选择质控项目。查看研究者文件夹、受试者文件夹、电子数据采集(electronic datacapture，EDC)系统，以及医院信息管理系统( hospitalinformation manage system，HIS) 、检验科信息系统( laboratory information system，LIS) 、医学影像系统( picture achieving and communication system，PACS) 等系统，以全面把控临床试验质量。
2017年3月—2018年1月，笔者共进行了35次发药前检查和22个项目的整体质控。针对质控发现的问题分别采取了不同的处理措施，最终有效减少了临床试验的问题。
3、讨论
需要注意的是，虽然GCP药房可以开展以上质量控制工作，但无论何时，药师的工作重心仍然是管理试验用药品。若要通过GCP药房进行质控，必然会增加药师的工作量，也就需要配备更多的药师。不同机构在建立质控体系时，应先从自身情况出发情考虑其他机构的经验。再酌另外，GCP药房所进行的试验过程中质控，也只是对机构质控的补充，不能完全替代机构质控组。临床试验的质量还需要药物临床试验机构以及各专业组来保障。
综上所述，GCP药房不仅在试验用药品的管理中扮演着重要角色，而且在药物临床试验的质量管理中也能发挥重要作用［12－13］。但是，目前国内大部分GCP药房还仅限于管理试验用药品，在质量控制方面仍有很大的发展潜力。建议在管理好试验用药品的同时，能够配合机构质控组对临床试验的质量进行把关。本文所提出的这些质量管理方法也只是初步的尝试，难免存在一些不足之处。如何在具体实施过程中发挥出GCP药房的作用，并将质量管理形成制度和SOP 还有待进一步的研究与实践。
