发稿时间：2019-03-12 作者：苏 娴，崔孟珣 来源：中国新药与临床杂志
摘要：本文结合国际人用药品注册技术要求协调会（ICH）及美国食品和药物管理局（FDA）关于基于风险的监查（RBM）的指南，概述RBM的目的及在不同类型临床试验中的应用，介绍目前实施RBM方法的流程，包括鉴别需要监查的关键数据和程序、风险评估、制定监查计划时需要考虑的因素和监查计划，并探讨应用RBM面临的挑战。RBM作为现代的基于风险的方法，关注临床研究中的关键数据和流程，可有效地提高数据可靠性和受试者安全，但应用时应充分考虑临床试验特点，并可结合多种监查方法。
关键词：基于风险的检查；关键数据和流程；监查计划
临床试验数量的增多和设计复杂性会带来实施中的挑战，如当地的法规要求及临床试验的区域分布等方面的差异加大、方案依从性的困难增加等。过度关注单个数据传统监查模式不仅会使制药企业和合同研究组织（CRO）负担过重，更有可能不能及时或很难发现临床试验中质量的系统性问题和数据可靠性问题。鉴于此，基于风险的监查（risk-based monitoring，RBM）应运而生，而临床试验中电子数据管理系统等新工具的应用也为这种监查方式提供了可能。
RBM是以中心化和非现场的方式，整体全面地监查关键指标和流程，识别影响临床试验质量和受试者安全的风险，从而针对关键的风险因素进行有效监查，更有效地提高数据可靠性和受试者安全。
目前国际上关于RBM应用的报道越来越多，但是目前应用中的工具、方法、缺陷都需要进一步探讨。本文重点概述临床试验RBM的法规要求、影响、常见构建要素和流程，并探讨实施RBM需要关注的问题。
国内外临床试验相关的法规及指导原则
1 美国食品和药物管理局（FDA）
2013年8月，FDA正式颁布了临床试验新的监查指导原则《基于风险的监查方法（A Risk-Based Approach to Monitoring）》，该原则至2011年末草案发布以来便引起行业热议。不同于1988年公布的强调现场监查重要性的临床研究监查指导原则，该原则强调了中心化监查（centralized monitoring）的重要性，提出了申办者应基于试验设计及其他影响因素，采用不同类型相结合的监查模式，以提高效率、节约资源和费用。
FDA认为RBM能加强申办方对研究者的监管，并比传统的100%原始数据核对（source data verification，SDV）更能保证试验质量和受试者的安全。该原则概述了监查方法并对中心化监查从操作层面进行了描述，介绍了实施RBM的相关程序，包括鉴别需要监查的关键数据和程序、风险评估、制定监查计划需要考虑的因素、制定监查计划，并介绍了监查报告的内容要求及确保临床试验质量的其他策略。
2 国际人用药品注册技术协调会（ICH）
ICH于2016年11月9日发布了新版GCP指导原则ICHE6（R2），目的是为了鼓励在临床试验的方案设计、组织实施、监查、记录和报告中，采用更加先进和高效的方法，其中重要的修改包括申办者应当建立一个系统优化的基于风险的方法来监查临床试验；可以选择现场监查、现场监查与中心化监查相结合、或者有充分的理由只做中心化监查；申办者监查计划应结合风险程度制定。这个修改强调中心化监查的作用，并与风险管理相呼应，让临床研究的质量管理更专注在影响试验可靠性的因素上，也就是决定试验成败的数据上，提高临床研究的效率。
ICHE6（R2）不仅给出了中心化监查的定义和方法，还给出了中心化监查应该着重关注的内容：（1）鉴别缺失值、不一致数据、离群值、未预期的变异性缺乏、方案偏离；（2）查看数据的趋势，例如范围、一致性、中心内及中心间的变异性；（3）对从中心收集和报告数据的系统性错误或严重错误进行评估，以及可能的数据造假；（4）分析中心特点和总体的表现；（5）选择中心和程序，进行有因的现场监查。同时，ICHE6（R2）对监查计划也做出了明确的要求：“申办方应当考虑风险因素，制定监查计划来确切保护受试者、保证数据的准确完整。监查计划应该包含监查策略、监查工作的各方责任、不同的监查方法及采用各种监查方法的原理。监查计划应当强调关键的数据和程序，同时还要特别注意那些一般的临床研究中通常没有的部分，并提供相应的培训。监查计划要参考相关的法规和程序。”
3 国家食品药品监督管理总局（CFDA）
CFDA于2016年发布的《药物临床试验质量管理规范（修订稿）》（征求意见稿）中提到“申办者应当建立系统的、有优先顺序的、基于风险评估的方法，对临床试验实施检查。”
RBM在临床试验中应用
1 应用目的调查
根据指标优胜联席会（Metrics Champion Consortium，MCC）的调查结果，采用RBM的三个主要原因是降低监查成本（78%受访者选择）、提高数据质量（66%）和改善质量监督（66%），这些百分比是组平均值；按受访者类型划分时，结果会有所不同。例如，对于发起临床试验的学术研究机构来说，采用RBM的主要动力是降低监查成本（分别为92%和83%）；而对于制药公司来说，改善质量监督是最主要的原因（83%）；对于医药研发机构来说，提高数据质量是主要原因（83%）。
FDA指南将受试者保护和数据质量确定为RBM的总体目标，与调查结果看似有所不同，但总的来说它们是密切相关的。调查结果也类似于欧洲药物管理局（European Medicines Agency，EMA）2013年文件中所述RBM的目标：侧重于改变昂贵的质量管理体系，改善临床试验中的质量保证和质量控制。这正是调查中采用RBM的三大原因之一。
2 在不同类型临床试验中的应用
事实上，在FDA和ICH推荐RBM方法之前，很多美国国立卫生研究院资助的试验、英国医学研究理事会资助的试验、国际心肌梗死生存研究（ISIS）已经使用中心化监查或其他替代监查方法，很好地保证了试验质量。正是这些非商业的临床试验的成功范例让FDA意识到商业行为的申办者也可制定RBM策略和计划。目前较多新药Ⅳ期临床试验最常采用RBM模式，最新FDA指导原则建议在Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期试验中开放使用，同时FDA也强调临床试验的监查可以有不同形式并存，建议监查计划是针对试验的具体数据可靠性和受试者权益的关键风险而制定的。
RBM实施流程
经济合作与发展组织（Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）建议临床研究人员在实施RBM计划时应用RBM工具。RBM工具的两个功能是支持临床试验方案中的风险评估，并为随后的监查活动（现场监查/中心化）提供指导。采用不同工具实施RBM，推荐基本流程如下：
1 鉴别需要监查的关键数据和程序
申办方应首先界定将会影响受试者保护或数据可靠性的关键数据和流程，一般包括：获取知情同意书的规范流程；入选排除标准；试验药物的计数管理流程和记录；研究终点、方案要求的安全性评估、严重不良事件相关的信息或者因为严重不良事件导致患者退出的流程和记录；确保试验完整真实必需的流程和记录。
2 风险评估
RBM制定监查计划进行的风险评估是试验风险管理的一部分，以确定和了解可能影响关键数据或关键流程的风险的性质、来源及潜在原因，通过考虑出现差错的可能性、对受试者保护和数据可靠性的影响、差错可被检测度来对确定的风险进行评估和排序，确保监查专注于预防或降低在实施此类关键数据及关键流程期间的错误，同时还可以通过修改方案等纠错措施来更好地管理某些风险。
3 制定监查计划时需要考虑的因素
监查计划的制定应该在风险评估的基础上，重在防止或减低那些对关键数据或程序存在的风险，监查的类型、频率、程度等取决于通过风险评估考虑的诸多因素，包括试验设计复杂程度、终点的类型、研究人群的复杂性、地理因素、研究者及申办者经验、电子病例报告表系统（EDC）、试验药物的相对安全性、试验阶段分期、数据量等。
4 监查计划
FDA认为申办方对于每项临床试验都应该制定包含监查方法、责任划分及试验要求的监查计划。（1）监查计划对试验目的、关键数据及流程进行简要说明的同时，还应注意流程中不同于常规临床试验的部分及对相关研究人员的培训，并关注监查过程中的特殊风险，确保此计划可以使监查中的各职能人员获取充足的信息并履职。（2）监查计划应描述采用的监查方法，确定监查时间、频率和范围的指标，描述监查方法所需的工具、表格和模板等要求，定义需对研究者改变监查计划活动事件或结果，定义严重方案违背及记录报告流程等。（3）监查计划应当描述监查结果的沟通要求，其中包括规定监查报告的格式、时间、内容及归档要求，常规监查结果的沟通要求，监查重要发现紧急报告沟通要求，管理部门同监查员的沟通流程及要求等。（4）监查计划应当描述严重不依从的管理要求，包括对监查员未解决的问题或重大问题的处理流程，确保分析引发重大偏离的根本原因并采取纠错或预防措施的流程等。（5）监查计划应当描述监查质量的保证措施，包括对监查活动实施人员的常规临床研究原则培训和针对试验的特殊培训和训练，针对监查的稽查安排，确保监查员依照研究监查计划执行有效监查的协同监查访视等。
申办者应当明确需要审查并修订监查计划的情况，并制定相关流程保证及时实施。例如方案修订、重要方案偏离的定义改变、或新发现影响研究真实性的风险，可能会导致监查计划的改变。
RBM应用待探讨问题
1 对SDV的影响
FDA在发布RBM指导原则之前一直推荐定期的现场监查和100% SDV。但是，Medidata发现，在其测度数据库中观察了数千次研究后，SDV的中值校正率仅为2.7%，显示其对数据质量影响最小，而且SDV耗费了大约50%现场监查工作量和约25%~30%现场监查预算。将SDV降低到20%可以显著提高效率，可以减少12%研究预算和40%现场监查工作量。
其实一些学术单位的临床试验并没有采取这样的监查模式质量也能保证，ICHE6（R2）也未强制要求所有临床试验都要做100%SDV。近期美国FDA和ICHE6（R2）推出的RBM，更是将受试者权益保护和数据可靠性作为重要的质量控制，不再强调100%SDV的重要性。所以，越来越多制药企业的临床研究部门通过原始资料审核（SDF）发现与临床试验最关注的问题，例如潜在的方案违背、漏报的不良事件、没有记录的伴随用药或伴随疾病、错误的配药和用药方法等。不同于SDV过程机械地核对患者原始病历同病例报告表（CRF）的数据是否一致，原始数据核查（SDR）系统查看受试者的原始资料，了解受试者在临床试验中的实际情况，对受试者的依从性、治疗反应和药品安全性的全面把握。
但ICHE6（R2）对原始资料的质量提出了更明确的要求：研究者必须保存适当而准确的原始文件和试验记录，涵盖受试者相关的所有观察结果。原始数据必须清晰、实时、原始、准确、完整且有依据。对原始数据的修改必须保留稽查轨迹并有相关的说明。
所以FDA和ICH对临床试验质量的核心要求是能否保证受试者权益和数据可靠性，申办者作为临床试验的主体责任人应用RBM时，不应只是简单地考虑是否采用100%SDV。
2 在推广应用中的挑战
RBM对申办者、研究机构和CRO的系统层面（硬件）和临床试验层面（软件）上的要求却更高，甚至会增加成本。
2.1 系统层面的挑战
RBM模式要求具备新的临床研究工具：EDC电子化、中心化读片、中心实验室、中心化药物警戒、中心化心电图、临床研究管理系统（CTMS）等，这会在一定程度上增加临床试验的前期成本，更重要的是要保证这些软件工具设计的背景、内容和框架可以保证确定关键数据和发现有关风险。RBM模式对申办方或CRO的IT系统提出了新的要求。针对IT系统的SOP必须涵盖系统的建立、安装和使用。SOP必须对系统验证、功能测试、数据收集、数据管理、系统维护、系统安全、变更控制、数据备份、数据恢复、临时措施和系统撤销等功能进行详细的描述。使用系统的人员需要经过相应的培训。对数据库的说明文件一样需要有良好的质控措施，例如软件更新和数据传输都需要有相应的记录。
MCC调查结果显示68%企业在应用RBM之前对项目级和研究方案级风险（project- and protocol-level risk）评估，数据显示前五名的风险包括EDC（83%）、CTMS（66%）、中心实验室（60%）、互动式招募工具（interactiverecruitmenttools，57%）和临床试验全文档管理系统（eTMF，45%）。
2.2 临床试验层面的挑战
RBM模式对临床试验的程序提出了更高要求。制定监查计划时考虑风险因素，确切保护受试者、保证数据的准确完整，包含监查策略、监查工作的各方责任、不同的监查方法及采用各种监查方法的原理，应当强调关键的数据和程序，同时还要特别注意那些一般的临床研究中通常没有的部分，并提供相应的培训。监查计划要参考相关的法规和程序；撰写监查报告必须更为规范、更加全面，需要记录监查员在监查过程中的各种发现、对各种风险的处理过程以及对风险防范措施，还应当涵盖中心化监查的内容。另一方面，RBM模式也要求临床试验从业人员更专业和具备经验。监查员应能熟练应用CTMS、EDC、eTMF、中央化随机系统（IVRS）、中心实验室等中心化监查工具，及时综合数据完成中枢整合从中发现系统的问题和风险，从中分析原因，并给予以干预或预防措施。另外，有能力对收集的数据进行远程评估的数据管理人员和统计师也不可或缺，可以协助监查员更好地进行RBM。
结语
RBM模式关注临床研究中的关键数据和流程，在ICH、FDA的强力推动下，越来越被临床试验行业认识和应用，其提高数据可靠性和受试者安全的监查模式有利于临床试验整体的质量水平。但值得注意的是，没有一种监查方式适合所有的临床试验，监查方式应根据临床试验特点及研究者和研究中心情况而定，也可以是多种方法的结合。而对于中国制药工业来说，为提高药物研发和审评的质量和水平，CFDA在技术指导文件和监管法律法规层面上逐步实现与国际接轨，RBM将有利于提高我国药物临床试验的质量水平，同时也是一个巨大的挑战。
