发稿时间：2019-07-18 来源：中华医学科研管理杂志
作者：鲁尧,李会娟,汪海波,王美容（北京大学临床研究所100191）
中华医学科研管理杂志 2019年2月 第32卷第1期
摘要：目的 通过北京大学临床研究所管理的学术型临床研究发现，研究者在涉及随访的临床研究中存在管理方面的问题，透过分析对这些问题提出相应的解决策略和方法，以提高临床研究中随访质量；方法 在项目管理和现场监查方面对常见问题进行原因分析；结果 提出加强解决研究者随访管理的策略和指导意见，并给出随访过程实施的表格工具及管理软件；结论 临床研究要求研究者在研究过程中遵循试验的科学性、策略和方法，以提高随访率和保障数据质量，从而降低临床研究的不依从事件。
关键词：学术型临床研究；监查与项目管理；随访管理；不依从事件
临床研究不仅在开发安全和有效的临床治疗或诊断方法上起着重要的作用，同时也在评估临床治疗方法、拓展临床知识、探索人类健康和控制疾病发展上起到了显著的作用。学术型临床研究是指由高等院校、医院、政府科研组织、非营利性健康机构等作为申办方发起的临床研究。
目前学术型临床研究监管在法规上尚无强制性监管要求，研究者缺乏专业管理团队，导致在涉及随访的过程中，管理环节不完善以致随访缺失或超窗，甚至难以继续研究，从而降低了数据的可靠性，使结果产生偏倚。例如需要长期随访以获得无病生存率、总体生存率等此类数据就是常见的一种随访研究。虽然缺失的数据在统计分析时有相应的方法，如用末次访视结转、最差病例填补、敏感性分析等处理，但因实际情况中存在若干不可检验的假定，这些数据填补和分析方法在处理缺失数据时在一定程度上是有限的。特别是，如果随访中缺失了需要收集的关键临床数据或终点事件，即使作为临床研究中为了减少试验过程偏倚而设计的随机对照试验，也会产生结果偏倚。
因此，在临床研究的过程中，为保证试验质量、数据完整、结论准确和可靠，研究者应采取切实可行的方法，加强对受试者的随访管理，从而减少临床数据缺失。笔者总结了北京大学临床研究所监管项目的经验，重点探讨常见随访缺失的原因，提出了加强随访管理的策略和方法。
1 随访缺失现象的原因
随访缺失是每一个临床研究项目中难以避免的不依从事件，其原因可归纳为：
1.1 受试者未按方案进行随访或提前退出
《药物临床试验质量管理规范》(Good Clinical Practice，GCP)中保障受试者权益方面规定，受试者有权在临床研究的任何阶段随时退出研究。除了安全性或合并症外，提前退出有几个原因：
1.1.1受试者依从性 临床研究筛选、入组阶段，除了入选排除标准之外，没有充分考虑到病人的研究依从性因素，此类受试者主要关注入组所能获得的利益，忽视康复或疾病复发因素。因此，一旦获利或到了随访期阶段就难以与其取得联系或主动提出退出研究。
1.1.2 异地患者随访 异地患者随访检查结果的共享和管理难度较大，难以获得原始数据，且来中心随访需要花费额外的时间和费用，导致随访缺失比例较高。
1.1.3 受试者经济负担 学术型临床研究普遍存在对受试者随访的经济补偿欠缺或不足，因此他们治疗康复或受益后，不愿意再支付经济费用进行随访检查，特别是检查项不是临床常规项。
1.2 研究者在随访管理方面存在的问题
1.2.1未明确定义基线时间 制定研究方案时未明确基线时间点，各中心计算不统一。对不同的临床研究有不同的基线时间要求，推荐基线时间随机化，考虑到随机与干预执行的时间差，可将基线时间定义为首次用药或者是手术当日。制定方案时，应明确随访基线时间，以此为依据计算随访时间。研究者经常误将受试者第一次筛选时间作为基线时间。
1.2.2 未考虑随访时间窗 缺乏对随访时间窗的定义，如第3个月的随访可约定受试者在3个月前后7天内到访。如果没有考虑到随访时间窗，将导致没有给受试者预留出足够的时间前往随访，从而造成超窗。
1.2.3 随访安排及记录不规范 只记录了受试者计划到访时间，没有记录是否到访和实际到访时间；未完成应做的全部随访检查项，导致即使做了检查也缺失随访关键指标数据；在缺乏电子病例的医院，门诊未提醒随访受试者将检查结果反馈或存档。
1.2.4 随访意识不强 研究人员不足导致无专人管理，对受试者随访的理解不充分，以为通知即可，后续是否到访，资料是否齐全等缺乏管理；需要依据受试者主动前来复诊时进行随访，或者随访数据依据复诊的检查数据。
结合北京大学临床研究所2017年已完成的现场监查，以某药物治疗儿童呼吸疾病的安全性及有效性的全国多中心、随机、单盲临床试验为例，来分析随访失访的原因。此项目计划招募500余例受试者，研究以首次药物治疗起始时间为随访基线时间，后续随访分别为基线时间后的V1(1个月)、V2(3个月)和V3(6个月)。现场监查了解到，项目整体随访到访率为34%(288/844例)、随访访视关键指标完成率为21%(176/844例)、随访访视超窗率为30%(86/288例)。
由此可见，临床研究在随访管理上失访率、超窗率较高，所需收集的关键指标数据完成情况不理想。从数据结果及现场监查所了解的情况分析如下：
首先受试者为儿童，一方面因受试者需家属陪伴前往中心完成随访，随访的时间一般会选择在寒暑假，在一定程度上造成了随访访视超窗率的升高。另一方面，受试者身体康复后，家属不希望再做额外的检查，特别是可能带有增加癌症风险影响的影像学检查(如CT等)。基于上述原因，部分家属(60%，173/287例)会在V1时配合随访，但还是有37%(64/173例)的受试者未能按照研究方案要求完成随访访视的关键指标。在V2、V3的访视中，因无法与受试者家属取得联系或家属拒绝随访等原因，到访率低下，到了V3时只有16%(44/275例)，使到访的关键指标完成情况仅为9%(26/275例)。
其次研究者自身原因，本项目为全国多中心临床研究，在现场监查中发现，方案要求随访基线时间为首次药物治疗起始时间，但个别分中心研究者以受试者出院时间计算后续的随访时间，造成基线时间计算错误。另外，有的分中心的访视数据不是通知受试者回中心随访，而是通过查询门诊就诊系统来获取；因此随访中数据的缺失现象比较严重。有些异地受试者在当地完成检查后，研究者无法获取随访资料。
2 加强研究者随访管理的策略
由于随访的学术型临床研究周期长、次数多，因此在保障临床研究数据准确性、完整性，提高试验随访率上，研究者可采取易操作且切实可行的方法来完善随访管理。具体可从几个方面考虑：
2.1 从受试者方面加强随访管理
2.1.1 筛选环节 研究者对配合研究依从性差、家属意见不统一，或者不愿意入组的患者，在筛选、人组过程中不予考虑纳人。
2.1.2 知情同意环节加强受试者教育 人组时向受试者讲解知情同意书，让他们充分了解到即使停止了治疗，他们的临床数据仍具有持续的科学价值；虽然可以随时自愿退出研究，但会造成数据的缺失，影响试验的完整性和可靠性，将会整体减弱所有患者付出的科学价值，让患者在自愿入组前充分知情，并自愿加入后续的随访过程。
2.1.3 加强与受试者的沟通 积极地与受试者增加日常沟通，定期书面慰问，亦可主动联系其家庭成员了解情况。沟通方式除电话外，还可以微信、QQ、微博、MSN、或者QQ群、微信群、网络随访即时互动平台等。对不能前往医院的受试者，通过电话随访建立联系，在长期随访中持续跟踪受试者。
2.2 研究者自身加强随访管理
2.2.1 明确职责分工 由于随访管理过程繁杂，试验初期需要明确专人管理。记录职责分工、开具检查项目单，建立随访管理流程。
2.2.2 计算间隔时间的简易方法 对有数据核查计划的项目，研究者应与数据管理员共同商讨制定具体量化的随访基线时间、周期、时间窗上下限的日期。 对于缺少数据核查计划指导或随访提醒工具的项目，可使用Excel软件。例如以随机化时间2017年6月6日作为基线时间，每6个月进行随访，每次随访时间窗为±7天的3年周期为例，使用Excel的计算：“TEXT(DATE(YEAR()，MONTH()，DAY()一7)，”yyyy/m/dd”)&”—”&TEXT(DATE(YEAR()，MONTH()，DAY())，”yyyy/m/dd”)&”—”&TEXT(DATE(YEAR()，MONTH()，DAY()+7)，”yyyy/m/dd”)”。将随机化日期2017/6/6输入括号内，并对时间函数MONTH()项括号后分别“+6”、“+12”、“+18”、“+24”、“+30”、“+36”，即可算出每间隔6个月、随访时间窗为±7天的3年内共计6次随访时间。
2.2.3 制定随访管理表格 通过制定表格，间接保障到访率，完成随访要求的临床检查等事项。对受试者随访的具体情况进行详细记录：(1)受试者姓名缩写、编号、病历号及基线时间；(2)计算每个时点的随访时间窗；(3)通知受试者随访的沟通日期、实际到访时间、是否发生超窗，是否完成临床数据的收集。如果失访，需要记录原因，并根据具体情况决定是否退出。此表亦可交中心授权的研究护士或项目人员，确保能提前通知到随访的受试者。
2.3 引入信息化的随访管理系统
2.3.1 应用App软件进行随访管理 在信息化时代研究者可通过移动医疗软件对受试者进行随访管理，也可将随访检查资料填人、上传到项目数据库，实现对受试者的远程随访管理。例如“杏树林”APP、大肠肿瘤随访管理系统等均可用来管理随访患者。移动医疗软件的应用，简化了工作量，提高了受试者依从性，易于收集随访期数据，提高了临床研究的随访率，保证了数据的完整性。
2.3.2 开发个性化随访管理系统 根据临床的实际情况制定并开发个性化的随访管理系统。例如基于MicrosoftVisualStudi02005开发的慢性乙型肝炎随访管理系统，可在医院患者信息数据库的基础上实现单向接收数据完成相关数据采集；采用Access2010数据库软件开发建立的肾移植患者随访管理系统，可动态地了解患者的随访状态以及发出随访提醒及超窗警示。
2.3.3 建立以医院信息系统为基础的随访管理系统 目前大多数医院虽有电子信息、门诊、住院处及各科室病案等独立的信息系统，但仍没有用于随访管理的软件或系统，造成科研管理困难。因此，建立能连接医院信息系统(Hospital Information Systern，HIS)、实验室信息管理系统(Laboratory InFormation Management System，LIS)、医学影像存档与通讯系统(Picture Archiving and Communication Systems，PACS)模块的随访管理系统或者是移动医疗终端与HIS系统的对接，不仅能从静态上了解受试者基本信息，也能从动态上了解随访完成情况，减少医生的科研负担。例如，北京大学肿瘤医院通过标准数据元对接医院HIS系统技术构建了新型电子病历管理系统，其中的随访管理系统模块具有电话随访、信访、门诊随访功能，随访数据可院内共享并于随访时查看历史记录，从而达到临床科研一体化效果、提高研究者管理患者、科研的效率。
3 结论
综上所述，为保证临床研究数据的质量、提高随访率、降低不依从事件的发生，研究者在开展涉及随访的临床研究过程中，需要建立随访意识，通过引入专人管理，使用各种形式的随访工具、加强受试者沟通等多方面策略加强随访过程管理，保障到访率，减少临床数据的缺失，确保临床研究的顺利进行。
