发稿时间：2019-08-22 来源：
[摘要]：探讨基于风险的药物临床试验试验机构文档的规范化管理。方法：通过对药物临床试验机构文档管理工作21项风险因素进行识别、评估和分析，提出对药物临床试验机构文档管理工作风险进行控制的措施。结果：药物临床试验机构文档管理的风险整体评估为中低风险，含低风险项14项（66.7%），中等风险项7项（33.3%），文档管理人员类低风险项4项（100%），制度及SOP类低风险项2项（50%）、中等风险项2项（50%），文档设施类低风险项2项（100%），文档记录类低风险项1项（50%）、中等风险项1项（50%），文档归档类低风险项3项（60%）、中等风险项2项（40%），质量保证类低风险项2项（50%）、中等风险项2项（50%）。结论：药物临床试验机构文档管理工作的风险大小取决于在一定危害程度下对风险因素的日常控制强弱，需经多方考虑并分配重要资源来减少风险对工作开展的影响，可通过完善制度和标准操作规程、加大执行层面监管力度、减少人为因素干预、建立健全的临床试验文档信息系统管理体系进行风险控制。
[关键词]：临床试验；风险管理；临床试验文档；文档管理；药物临床试验机构；
临床试验文档是记录临床试验过程中所产生的所有信息的资料，反映研究者、申办者和监察员对GCP和所有的现行管理要求的依从性，并且作为药品监督管理部门进行监察、审批的第一手资料和关键依据。[1]临床试验文档作为临床试验事实的数据最终载体，且受试者参与试验的医疗记录及知情同意书作为法律文书，其真实性、完整性、规范性是对整个临床试验的有效进行正确评价的证据基础。依据法规要求[2-3]，临床试验的信息应该被准确、完整、易辨认和及时地记录、处理和保存。基于我国药物机构临床试验对临床试验文件管理尚存在一系列问题[1，4，5]的现状，本文就药物临床试验机构对文档的管理风险进行分析，能掌控药物临床试验文档管理的关键点，降低风险事件发生率或影响程度，加强药物临床试验机构文档的高质量、规范性管理。
1.临床试验文档属性
药物临床试验文档是用于描述或记录试验的方法、实施和/或结果，影响试验的因素，以及采取的措施等的任何形式的记录(包括但不限于书面、电子、磁性和光学的记录，以及扫描、X射线和心电图)，须具有准确性、完整性、易辨认和及时性[3]。药物临床试验文档应是临床试验过程中所发生一切的永久性记录，并且可完整地再现临床试验的过程，其存在可证明试验数据采集的可重复性,具有科学的价值，体现了试验团队的专业性和真实完整性。[6]
药物临床试验机构需要管理的药物临床试验文档主要包括机构管理类文档和药物临床试验项目文档。机构管理类文档包括组织、标准操作规程、质量、流程、人员、实验室、设备等管理文件。临床试验项目文档包括试验启动阶段、实施阶段和结束阶段产生的所有全过程资料，包括且不限于药物临床试验质量管理规范附录[2]要求的文档目录。药物临床试验文档具有复杂性、形式多样性、保密性、专业性和时效性等特点。[7]
2.药物临床试验机构文档的风险管理
2.1药物临床试验机构文档管理的风险识别
风险管理原则被有效地应用于多个领域，基于药物临床试验文档本身及法规对文档要求的特点，药物临床试验机构对文档的管理有多种因素作用影响，存在不确定性，即存在管理风险。依据药物临床试验机构资格认定复核检查标准[8]及文献报道[1，4-6]，结合我院历年机构检查及文档管理实际情况，系统梳理风险事件，确定风险因素如表1：
2.2药物临床试验机构文档管理的风险评估
根据风险管理中风险评估矩阵表[9]，以对机构工作和临床试验项目质量造成的影响，设定风险因素的影响程度为“低、中、重要、严重和灾难”5 级，以每 3 年度发生频率设定风险因素的发生可能性为“几乎不可能、不太可能、有可能、很可能、一定”5 级，确认风险可划分为 5 个等级：可接受风险、最小风险、低风险、中等风险和高风险。可接受的风险为不需要进一步的操作或额外的控制。应该对这个级别的风险进行监测，并在适当的时间间隔进行重新评估；最小风险定义为在这个水平上或低于这个水平，风险是可以接受的，应监测和调整现有的控制，不需要进一步的行动或额外的措施或费用；低风险为应努力减少的风险，需准确地确定损害的可能性并多方衡量，作为确定改进控制措施的必要性的基础；中等风险需要分配重要的资源以来减少的风险，这类风险会涉及到工作的进展，应采取紧急行动；高风险则必须立即采取行动来管理风险，并采取控制措施，以减少事件的影响或发生事件的可能性。[9-10]
结合我院文档管理实际情况、文档管理流程控制的程度既往检查或稽查的结果和频率，组织我院药物临床试验机构各专业组文档管理人员及机构办公室管理人员对表1遴选的六类21项风险因素进行定性评估，确定低风险项14项（66.7%），中等风险项7项（33.3%），不存在可接受风险项、最小风险项和高风险项。其中文档管理人员和文档设施在药物临床试验机构管理过程中被整体评价为低风险项，制度及SOP类低风险项2项（50%）、中等风险项2项（50%），文档记录类低风险项1项（50%）、中等风险项1项（50%），文档归档类低风险项3项（60%）、中等风险项2项（40%），质量保证类低风险项2项（50%）、中等风险项2项（50%）。
2.3物临床试验机构文档管理的风险分析
药物临床试验机构文档管理的风险评估等级划分综合考虑对试验数据真实性和完整性、法规的依从性、流程控制的程度以及既往稽查或检查结果，包括机构工作和临床试验项目质量造成的影响严重程度和风险因素发生概率，认为机构文档管理工作风险产生于可以预见的领域，属于管理工作中的系统风险，对任何一个临床试验项目将产生系统性的影响，整体评估后认为药物临床试验机构的文档管理风险为低风险和中等风险。
评估为低风险项的风险因素共14项，含文档管理人员类4项、制度及SOP类2项、文档设施类2项、文档记录类1项、文档归档类3项、质量保证类2项，为在机构文档管理过程中应多方评估确定改进措施并应努力减少的风险。评估为中等风险的风险因素共7项，含制度及SOP类2项、文档记录类1项、文档归档类2项、质量保证类2项，此类风险会影响工作的进展，需要采取紧急行动并分配重要的资源以来减少的风险。
2.3.1文档管理人员类风险因素
文档管理人员类风险因素经评估认定对机构工作和临床试验项目质量造成的影响严重程度为中等量级”重要”并且发生概率较低，基于药物临床试验机构资格认定复核检查标准[8]中明确提出人员组织结构要求，并且药物临床试验机构在人员配置及培训方面较容易达到标准要求，所以在评估对整个机构管理和试验质量方面的影响和风险发生的可能性均处于中低水平，所以文档管理人员类风险因素在文档管理过程被评估为”低风险”。
2.3.2制度及SOP类风险因素
制度及SOP类风险因素经评估对机构管理和试验质量方面的影响整体均被评为”严重”级别，是因为标准或制度被错误地制定或错误地执行后对整个机构文档的管理和临床试验项目质量产生系统性影响。但因为我国法规的要求[2，8]及近年来对试验管理的逐步重视，在药物临床试验机构文档管理过程中，对文档管理的关键操作一般均会制定相关的制度或SOP，而大型的制度或SOP违背和逻辑错误则是在制度或SOP编纂过程中比较低级的错误，所以”文档管理制度或SOP相悖或逻辑错误”和”文档管理关键操作无制度或SOP”两条发生可能性较低，所以综合评估为”低风险”。然而，在实际的文档管理操作层面不可控性较大，如果存在培训不到位或者质量管理过程中制度或SOP的年度审核失职，则有可能出现操作与SOP”脱节”的现象，即”文档管理制度或SOP不完善或不具备可操作性”或”文档管理时未执行制度或SOP进行管理”，所以评估为“中等风险”。
2.3.3文档设施风险因素
文档的管理设施是文档管理的物质基础，无论是书面、电子、磁性或光学的各种形式文档，都是具有现实存在实体，需要一定的设施确保其完成后的保存保管。研究机构应当按《实施临床试验的基本文件》所述和适用管理要求保存试验文件，并应当采取措施防止这些文件的意外或过早毁坏。[3]”无防虫、防火、防潮或防盗等安全措施或设施不到位”对实体的影响将会是”灾难性的”，管理工作的日常将会把这一项作为关注的重点，发生的可能性”不太可能”，所以该项风险因素的评估为”低风险”。而”档案的专用的储存设施”在我国药物临床试验机构资格认定复核检查标准[8]也是作为硬性指标提出，在药物临床试验机构的设施配置中会优先考虑，所以该项风险因素的评估为”低风险”。
2.3.4文档记录风险因素
对于临床试验来说，记录的质量和真实完整性是对整个临床试验的有效性和安全性进行正确评价的基础，是药品监管科学的核心要素，所以”原始记录丧失真实性”的风险影响危害为”灾难”级别。但临床试验的真实性一直是药品监管部门的监管重点，尤其是自国家食品药品监督管理总局发布的”史上最严”药物临床试验数据自查核查标准[11]后，研究团队对法规的依从性增强、专业素质提升，监管部门检查的频率和强度的增强，促使各临床试验项目组各方在文档记录上加大管理力度，增强流程管理控制，所以发生”原始记录丧失真实性”的风险频率”不太可能”，风险评估为”低风险”项。相对而言，文档”无法实现及时、准确、规范、完整、真实或可溯源”因不涉及真实性原则性问题，因工作流程控制措施疏忽”有可能”发生，因而评估为”中等风险”项。
2.3.5文档归档风险因素
作为临床试验过程回顾性流程记录的载体，药物临床试验相关文档应该完整、真实、安全地保管于文档管理设施中，药物临床试验机构办公室和各专业科室应明确负责文档管理人员权限，负责及时收集、归档、保存和借阅等事务，并对已收集文档进行分类。在归档、借阅、发送、变更、作废、损毁等关键操作需要进行记录，定期检查文档保存情况。在文档管理人员管理不善或文档管理制度或SOP存在错误或不完备的情况下，文档的归档保存会存在系统性的管理风险，体现在”没有进行文件分类及编码目录”、”归档不及时”、”归档错误”，虽然会”有可能”发生，但这些风险不会影响临床试验项目质量，所以为”低风险”项。但是”归档标准混乱”，”归档资料缺失”这类系统性管理风险会影响临床试验项目完整性，有质量风险，评估为”中等风险”项。
2.3.6质量保证风险因素
2.4药物临床试验机构文档管理的风险控制措施药物临床试验机构应在试验文档的管理方面建立完整的质量保证体系，包括建立完标准操作规程和详细的工作细则、合格的人员资质和人员培训，还有执行过程中的质量控制。但是质量保证活动链条和质量保证活动的有效性是执行过程中的短板，对文档管理质量保证体系的影响级别是”严重”，表现在”对文档管理没有进行或没有有效的QA/QC”或”无法提供文档跟踪记录”，质量保证人员在执行层面的失误，则会时常导致这类风险发生，所以评估为”中等风险”。而”无法提供完整文档资料”和”无对提供内部或外部检查提出问题进行改正和反馈的记录”作为是药品监管过程中的重点，常在管理流程中加以重视，所以评估为”低风险”项。
在药物临床试验机构文档管理活动中，通过充分识别风险及合理的归因分析，可以通过提高相关人员的认识水平，增强责任和防范意识、采取相应措施或策略来减缓或减少风险事件危害，降低风险事件发生的可能性和严重程度。认识到文档管理工作的重要性后，近年来陆续有药物临床试验机构报道：针对文档管理人员风险,提出”加强专职临床试验档案资料管理人员的档案专业知识培训、实行专人保管、提升档案资料管理人员综合素质”等措施;针对文档设施风险,提出”扩建完善文档保存场地、完善档案管理的硬软件设施”措施,针对制度及SOP类风险,提出”建立健全药物临床试验档案资料的规章制度”措施，针对文档记录、文档那个归档和整个体系的质量风险,提出”规范药物临床试验档案资料的收集整理开发利用”措施。[1，4-5]
综合来看药物临床试验文档管理的风险项，整体评价为中低风险，即在某些工作方面需要分配重要资源来减少对工作开展的影响，并经多方衡量需努力在工作中去减少的风险。但是，除了”文档设施”类别的风险，其他类别的风险均大程度受执行层面因素的影响，执行层面的不确定性则源于现在药物临床试验机构管理模式仍依赖于大量人力管理，而人力资源不足或人力资质不足的是目前药物临床试验机构的普遍问题。在整体药物临床试验文档管理的风险项中，占相对风险较大的7项”中等风险”项，”制度或SOP不完善或不具备可操作性，未执行制度或SOP进行管理，无法实现及时、准确、规范、完整、真实或可溯源，归档标准混乱，归档资料不齐全完整，没有或没有有效的QA/QC，无法提供文档跟踪记录”，均在危害性影响评估为第四级”严重”且发生可能性评为第三级”有可能”，而危害程度更高的风险因素却因发生可能性更小的则被评估为”低风险项”。说明在一定危害程度下，对风险因素的日常控制强弱关系其风险的大小。
因此，就药物临床试验文档管理工作的风险控制措施整体设计有以下三方面的提示：①药物临床试验机构应该有详细、清晰、完整的制度设计和标准操作规程，覆盖文档管理工作的全过程。制度应明确规定各个职能角色的职责，并应在制度设计层面进行职能职责的逻辑检查；②药物临床试验机构需在制度或SOP的执行层面加大监督管理的力度，在关键操作部分设定相应的质量控制流程，并定期审核质量控制结果和质量控制质量，随时监测操作进展、及时解决过程中出现的问题并修正相应操作或流程；③药物临床试验机构应该尽量减少人为因素干预，控制人力资源在文档管理过程中的输出，尽量弱化因人员培训、人员更替或者人力不足的情况下对文档管理工作的影响。在物质资源配置到位的情况下，尽可能采用经过验证的信息化配置进行文档管理。
3.基于风险的药物临床试验机构文档规范化管理工作框架展望
近期，欧洲药品管理局（European Medicines Agency,EMA）基于既往检查及反思报告发布了”Guideline on GCP compliance in relation to trial master file(paper and/or electronic)for content,management,archiving,audit and inspection of clinicaltrials”[12]，即”为确保临床试验在内容、管理、存档、审计和检查等方面更符合GCP规定，对（电子或纸质）临床试验主文档（Trial Master Files，TMF）的相关要求的指南草案”。指南提出了基于ICH-E6(R2)试验进行各个阶段需要的基本文件目录，在临床试验各方文档管理、文档于GCP合规性检查及文档存档、对文档的访问权限、文档的保留时间、文档的数字化以及纸质文档的销毁等方面，对文档管理质量保证可以进行追溯等框架要求，为申办者和研究者对临床试验主文档管理提出管理思路。
基于药物临床试验机构文档的管理现状及风险项，参考EMA临床试验主文档指南，可构建适于药物临床试验机构运行的临床试验文档信息系统管理体系。将用适于药物临床试验机构文档管理的完整、详细、清晰的制度和SOP全部模块化嵌入信息管理系统，以全部模块信息化替代原先人力管理工作中的规范化制度和SOP部分，通过设计管理层次逻辑校验以检验模块化信息化的制度和SOP和任务权限管理制约，避免制度和SOP、人力管理及其他流程标准的缺陷。参照EMA临床试验主文档基本文件目录，建立并规定适用于药物临床试验机构的文档管理目录及文档形式，借助基于物联网环境的无线射频技术（Radio Frequency Identification,RFID），消除执行层面盘点、归档、定位编码的空间和人力的限制。[13]通过设置时限内在线提交清单审阅及质量管理审查，消除质量管理追溯缺陷。依据临床试验数据ALCOA+原则[14],建立并验证临床试验文档承载的数据可归因性（Attributable）、易读性(Legible)、同时性(Contemporaneous)、原始性(Original)、准确性(Accurate)、完整性(Complete)、一致性(Consistent)、持久性(Enduring)和可获得性（AvailableWhenNeeded）。通过建立整个文档管理体系安全措施、变更控制、数据备份、数据恢复和只读访问，完善药物临床试验机构文档管理系统于GCP检查合规性。
