发稿时间：2020-05-12 来源：国家药品监督管理局药品审评中心
随着抗肿瘤药物加速研发，越来越多的抗肿瘤创新药由于疗效突出，可以较少样本量的替代终点研究，通过加速批准获批上市。但在递交上市申请时，部分抗肿瘤创新药可能存在总体安全性暴露量少、重要器官毒性暴露不充分、部分不良事件术语不规范、与药物相关性判定依据不充分等问题，不能客观反映药物的安全性，为获益风险评价带来了困难和挑战。为鼓励抗肿瘤新药研发，进一步规范新药上市申请安全性资料，我中心组织起草了《抗肿瘤创新药上市申请安全性总结资料准备技术指导原则》，经中心内部讨论，技术委员会审核，征求部分业内专家意见，现形成征求意见稿。
我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。
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联系人：周明、陈东梅
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国家药品监督管理局药品审评中心
2020年5月9日
抗肿瘤创新药上市申请安全性总结资料准备技术指导原则（征求意见稿）
一、概述
抗肿瘤创新药针对疾病的治疗靶点多，作用机制复杂，药物结构特征各异,因此不同药物的安全性特征具有很大差异。随着抗肿瘤创新药研发的模式不断创新，越来越多的创新药在早期研究中即可明确治疗人群，结合药代动力学和药效动力学研究结果可以确定有效治疗的剂量范围和给药方式，加之有效性数据突出，可以在相对于传统治疗更少的样本量获得研发成功，例如采用单臂研究等。因此，在递交上市申请时，一些抗肿瘤创新药存在总体安全性暴露量较少和重要器官毒性暴露不充分的问题；另一方面，部分研究报告中不良事件术语不规范和相关性判定依据不充分，且安全性数据来自于术语标准不统一、难以进行汇总合并的多个临床试验，上述问题为科学评价抗肿瘤创新药的安全性，以及制定合理可行的风险控制计划带来了困难和挑战。系统和全面的安全性评价是抗肿瘤创新药上市申请的审评重点，为鼓励确能带来更好治疗获益的抗肿瘤创新药尽早上市，满足肿瘤患者迫切的临床需求，我们制定了本指导原则，以期帮助申请人在递交新药上市申请时能更有序和高效的准备资料，提高抗肿瘤创新药安全性方面的申报资料质量。 本指导原则从抗肿瘤创新药的安全性数据来源、标准化和具体撰写建议方面，针对首次上市的抗肿瘤创新药产品，在安全性资料的整理、分析和汇总方面提供建议，为申请人后续参照ICH相关技术指导原则准备申报资料的安全性部分内容提供参考。本指导原则不能涵盖在安全性评价中遇到的所有情况。如遇未能阐明的个性化问题，可采用沟通交流的方式予以特别处理，后续我们也会结合研发和审评实际以及未来的发展，不断丰富和完善本指导原则。
二、数据来源
抗肿瘤创新药的安全性数据通常来自其已完成的全部临床试验，包括早期的健康受试者试验（如有）、剂量递增及扩展试验、物料平衡和特殊人群试验等早期探索性试验，以及针对目标适应症开展的关键注册试验和其他适应症的相关研究（如有）。安全性资料的准备范围应包括上述所有试验。对于疗效特别突出的产品，可能在相对较少的早期研究结果基础上就进入关键研究，递交首次上市申请时，新药安全性暴露量较少（如关键研究剂量下多次给药暴露量不足300例）时，也可纳入双盲设计的随机对照试验中已按方案设计揭盲并完成数据清理的病例数据，以及开盲试验中已完成数据清理的病例数据。建议基于以上数据来源，撰写申报资料的安全性内容，为产品说明书的撰写提供参考。总结报告的人群定义有如下建议：A、健康志愿者数据单独分析；B、接受过任何剂量的所有受试者，但排除健康志愿者数据；C、接受II期/III期试验推荐剂量（recommended phase 2/3 dose, RP2D/3D）及以上剂量连续给药的所有受试者，此为新药上市申请的审评及撰写说明书核心数据。在上述人群定义原则下，申请人可根据不同设计所提供的证据级别考虑，是否合并。对于抗肿瘤细胞免疫治疗产品的临床试验，所有接受细胞输注的受试者（包括剂量探索试验和确证性临床试验）可统一分析。考虑部分抗肿瘤创新药需要联合用药，因此，在撰写总结报告撰写时，应区分单药和联合用药的安全性数据。
三、 数据标准化和不良反应判定建议
3.1 术语的标准化
不良事件（adverse event, AE）和不良反应（adverse reaction, ADR）的标准化至关重要，建议参照国际医学用语词典（MedDRA）对AE和ADR术语标准化，并对标准化后的词条，合并去重。申请人可根据创新药特点、参照同类作用机制药物进行标准化，然后针对性地合并。对于MedDRA未涵盖的医学概念，申请人可以借鉴MedDRA中相近的术语，辅以必要的解释，对相关术语进行定义和标准化，需谨慎考虑术语的科学性和严谨性，尤其是新术语的临床意义和判定标准，必要时与研究者及监管机构沟通商榷并反馈至MedDRA机构（MSSO）。对于定义相近但不能精确区别的词条，建议合并。例如“血钠降低”和“低钠血症”，如果申请人对两个词条具有明确的定义区分，且病例AE的临床信息足够支持区分判定时，也可不合并。在AE术语标准化和合并去重时，均应参照试验方案所执行的常见不良反应事件评价标准（CTC AE，如5.0版本）的定义和标准，检查AE的判定和分级是否准确，避免出现自造AE或AE分级错误等情况。
3.2相关性判定
ADR的判定主体为申请人的医学团队，应基于基础疾病特点、药物作用机制以及累积的AE数据等，通过专业的医学判断综合分析，以确定产品的ADR。申请人应明确定义ADR识别的方法学并在申报资料中详细描述，同时递交遵照此原则产生的说明书【不良反应】项的原始数据。对于单臂设计的I/II期临床试验，将研究者判定与治疗相关的AE作为ADR也是识别的方法之一。如采用五分法的试验存在较多研究者判定为可能无关的AE，申请人的医学团队应与研究者及时沟通，确认每一例3级及以上且有严重临床后果的可能无关AE的判定依据，详细记录并提供给技术审评机构。当申办方稽查发现无依据判定或判定不合理时，应及时与研究者沟通确认，必要时修正判定结果并保留相关记录。对于III期对照设计的临床试验，建议由申请人方的专业医学团队判定每一例次SAE的相关性，为保障评价结果的可靠性，应提前建立合理的判定流程和判定逻辑，并保留逐个ADR的判定依据备查。
四、具体撰写建议
申请人在临床研究综述（CO）及临床安全性总结（SCS）等申报文件的撰写过程中，应充分参考 ICH相关指导原则的要求，同时需关注以下内容：
4.1呈现逻辑
建议以系统器官分类（system organ class, SoC）为总体分类原则，再以每个SoC的各个首选术语（preferred term, PT）的发生率由高至低排序。对于一个AE/ADR适用于不同SoC的情况，应当提前定义医学分类逻辑并依据该逻辑进行分类，如某具有眼毒性的药物，“包括视网膜病、黄斑病变、角膜脱落、结膜沉积物、视神经乳头水肿、干眼、白内障、干眼症、视力疲劳、眼睑水肿、眼睑松垂、倒睫、流泪增加、眼睛不适和眼异物感”等眼相关毒性纳入“眼及附属器官”项下，再将各项按发生率由高至低排序。
4.2 分级和剂量建议
建议将人群A、B和C的AE和ADR列表呈现，呈现AE和ADR的总体发生率、3级及以上AE和ADR的发生率。3级及以上数据表格呈现时，建议既包括合计的3~5级AE和ADR，也包括各类统计的AE和ADR，如 3级、4级和5级或3~4级和5级。 例如：人群C中AE发生情况表（N=?）
4.3治疗暴露量
建议将人群B和C按“RP2D/3D”和“RP2D/3D及其以上剂量”列出AE和ADR的发生率，关于分级建议同上。
建议呈现现有数据下，多次给药的总体剂量暴露特征，包括治疗时间、平均剂量（治疗次数）和中位剂量（治疗次数）等信息，呈现RP2D/3D剂量下剂量中断、减量及停药的发生率，具体导致发生剂量中断、减量（如适用）及停药的AE和ADR建议按SoC/PT发生率由高至低排列。
4.4安全性特征撰写
安全性汇总分析报告中，建议呈现出研究药物的总体不良反应特征，包括不良反应的发生系统（如消化系统、呼吸系统和神经系统等）、具体靶器官以及常见的不良反应。此处“常见”可定义为ADR发生率≥5%，或3级及以上ADR发生率≥1%，或RCT试验中试验组较对照组发生率绝对值高2%及以上等，申请人可根据药物安全性特征和不良反应发生率进行合理的自定义）；安全性数据充分时，建议按照国际医学科学组织委员会（council for international organizations of medical sciences, CIOMS）III定义的频率呈现：［非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；不常见（≥1/1,000至<1/100）；罕见（≥1/10,000至<1/1,000）；非常罕见（<1/10,000）］。
4.5 呈现重要不良事件
安全性汇总分析报告中，建议呈现重要不良事件（发生率高，或发生率低但后果严重，通常是由药物结构或靶点特有的效应而导致的不良事件）的具体表现，如特别关注的不良事件（AESI）。例如对于间质性肺炎，需描述其总体发生率，3级以上的发生率，出现的时间、与剂量的相关性、易感/敏感人群（如有）、合并治疗情况和转归等，如有毒性机制的研究结果，建议一并呈现。对于抗肿瘤细胞免疫治疗产品，除上述要素外，还应呈现细胞在体内的药代动力学和药效学特征，如增殖、分布、细胞因子释放等结果，并分析AESI的相关性。
4.6严重不良事件和死亡病例
建议总结并提供每例严重不良事件（serious adverse event, SAE）和死亡病例报告，分析与药物的相关性，并提供判定依据；对于SAE和死亡病例报告已作为临床试验报告（clinical study report, CSR）附件的情况，建议注明引用位置，可不重复准备。以总生存期（overall survival, OS）为主要终点的试验，可将疾病进展或其它原因的SAE或死亡与治疗相关的SAE和死亡区分总结，重点为死亡与治疗的相关性，并提供判定依据。
4.7注意事项撰写
针对4.5中已呈现的AESI，以及4.6中与治疗相关的SAE和死亡事件，建议描述指导患者合理用药或减轻该AESI的具体有效措施，如特定人群的监测项目及频率、毒性预测范围（如有）、毒性预防和处理措施（停药、减药或对症治疗，如高血压的处理，皮肤毒性的护理等），必要的就医提示等。
4.8 其它安全性资料
建议将产品的安全性特征，与同类药（已上市同靶点药物或改构药）对比分析，系统性总结和描述产品的安全性特征，特别是试验药为明确的改构药，但不良反应与原研产品存在显著差异时，应阐述差异的机制原因，包括不同的理化特征、吸收、分布、代谢特征、代谢酶、靶点及靶点活性、脱靶毒性等。申请人应递交安全性总结报告所涉及的所有临床试验报告（clinical study report, CSR），递交CSR数据截止时间的所有死亡病例和SAE病例的报告小结。死亡病例和SAE病例的报告小结应当是在研究总结报告撰写的截止日期内，已完成的研究的相关病例，包括已完成研究锁库但尚未完成CSR的相关病例，尚未完成研究但已锁库的病例也应酌情提供
五、小结
上述内容不能涵盖在安全性评价中遇到的所有情况，鼓励新药研发人员与药品技术审评机构密切沟通，不断完善，以提高抗肿瘤创新药安全性数据的评价质量。
