发稿时间：2020-05-15 来源：中国临床药理学杂志
【摘要】种族敏感性是影响药物在不同种族人群中安全性和有效性差异的重要因素，其中基于药物吸收、分布、代谢和排泄过程的药代动力学( PK) 种族差异是调整药物在不同种族人群用法用量的关键依据之一。近年来，随着我国药品监管机构对于接受境外临床试验数据相关技术指导原则以及临床急需境外新药名单等的发布，越来越多的企业希望通过境外临床研究数据在国内申报注册。PK 种族差异的评估是此类品种不可或缺的研究内容之一。本文对笔者既往审评品种所见的可接受的 PK 种族差异评估方法进行了大致整理，结合具体案例给出了对于评估方法的思考和建议，并讨论了基于 PK 种族差异调整药物用法用量的一般考虑，供新药研发企业和研究者讨论。
种族敏感性( Racial /Ethnical sensitivity) 是影响药物在不同种族人群中有效性和安全性差异的重要因素，其中药代动力学( Pharmacokinetics，PK) 方面的种族差异是药物种族敏感性最主要的来源之一。根据ICHE5 对种族因素的定义［1］，造成种族差异的因素既包括遗传学与生理学等内部因素( 如基因多态性、受体敏感程度、体重、肝肾功能等) ，也包括社会文化和生活环境等外部因素( 如气候、日照、医疗措施、饮食习惯、社会经济、教育状况等) 。2008 年至 2013 年，美国食品药品监督管理局( FDA) 批准的 167 个创新药中，共 35 个( 21% ) 在药品说明书中 报告了存在 PK、安全性、有效性和/或药物遗传学方面的种族差异，19 个品种报告了 PK 方面的种族差异 ( 不同种族患者的暴露量差异＞20% ) ，其中 3 个报告了因暴露量差异导致的安全性和有效性方面的顾虑［2］。
具有临床意义的 PK 种族差异可能直接导致药物 在不同种族人群用法用量的不同，例如相同剂量的瑞舒伐他汀钙在亚洲患者体内的暴露量是高加索人的 2 倍，FDA 批准的说明书建议亚洲患者给予更低的剂量; 他克莫司在黑种人体内的暴露量低于高加索人， 为了维持相同的稳态浓度，说明书建议黑种人给予更高的剂量［3］。除此之外，日本原生劳动省医药品医疗器械综合机构( PMDA) 新药办公室的早年一篇文章报 道，2003 年至 2005 年日本批准的创新药中，约三分之 一( 13/41) 品种的标准推荐剂量不同于欧洲和美国批准的剂量，导致这些药物剂量存在差异的原因一部分是基于申办方的药物开发策略以及监管政策等方面的差异，另一部分则是基于种族差异［4］。
2018 年 7 月，我国国家药品监督管理局( NMPA) 发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》［5］，对于在境外开展的临床试验，申请人用于在中 国申报注册时，需充分分析中国人群与非中国人群的种族敏感性，用以支持境外研究数据桥接至中国人 群。近年，药品审评中心临床药理专业在新药审评中发现，各家对于 PK 种族差异的评估方法存在差异，而因评估方法不合理或分析结果不可靠等原因导致审评发补的情况时有发生。
本文旨在结合笔者工作经验，对既往审评品种所用的可接受的 PK 种族差异评估方法进行大致整理， 并初步讨论基于 PK 种族差异调整药物用法用量的考虑，供新药研发企业和研究者讨论。
1.评估ＰＫ种族差异的常用方法
1.1传统 PK 比较法
传统 PK 比较法是将药物在两个不同种族人群获 得的完整 PK 曲线进行直接对比，并通常用经非房室模型分析计算的 PK 参数进行比较，通过评估暴露量等的大小分析药物的 PK 种族差异。该方法的优点是可以直观、清晰的看出药物在不同人群的暴露量等差异。但是，这种比较方法的前提通常需在两个种族人群用相似的 PK 试验设计，收集密集血药浓度数据，获得完整 PK 曲线，方能在比较后获得可靠结论。若药物在两个种族人群的 PK 试验方案差异较大，比如采用了不同的给药剂量或采样点，或仅收集了稀疏血药浓度数据时，则难以采用该方法进行比较。
1.2群体药代动力（PopPK）分析法
定量药理学已被广泛应用于新药研发的各个领 域［6－7］，在 PK 种族差异的评估中也有重要的应用［8－10］。PopPK 是将传统的 PK 房室模型与统计学原理相结合形成的一门综合学科，可对药物在人体内的 PK 过程以及影响因素进行定量分析。用 PopPK 分析 评估 PK 种族差异，主要是通过建立 PopPK 模型，定量分析种族因素对药物重要 PK 参数( 如清除率、表观分 布容积) 的影响。该方法的优点在于 PopPK 模型能分析来自国内外不均衡设计的 PK 数据，且与传统 PK 比较法不同，PopPK 既能分析密集采样数据，也能分析稀疏采样数据，此外，协变量分析时可将种族因素与其他因素对 PK 的影响效果予以定量区分。采用 PopPK 分析评估 PK 种族差异的常见做法通常可分为两种情况，分别概述如下。
从既往审评情况看，应用最多的是协变量分析法。通过收集药物在不同种族人群的血药浓度数据， 建立 PopPK 模型，将人种等因素作为协变量，分析其对 PK 参数的影响。若 PopPK 模型的协变量分析结果显示种族是影响药物 PK 参数的显著协变量，则说明 PK 种族差异有统计学意义，反之则说明 PK 种族差异无统计学意义。该方法是 PopPK 模型分析 PK 种族差异的经典方法，如首个程序性死亡受体 1( PD－1) 药 物纳武利尤单抗进口中国时，采用来自 2 项中国研究 和 5 项全球研究获得的 PK 数据建立 PopPK 模型，将人种( 中国人、中国人以外的亚洲人、非亚洲人) 作为协变量，考查其对药物清除率的影响［8］。但需注意的是，有时在统计学结果呈现具有显著性差异时，应结合临床意义进行综合评价，具体见下文。
对于部分国外已上市的进口品种，其在美国或欧洲注册上市时通常已经采用全球研究数据建立了相应的PopPK 模型，该模型的建立可能没有纳入最新开展的用于在中国注册申报的中国人群 PK 研究数据。 这种情况下，研究者可能将国外已建立的 PopPK 模型采用经验贝叶斯估计方法估计中国受试者的 PK 数 据，然后将暴露量估计结果与中国受试者的实测结果进行对比，分析前期采用全球研究数据建立的 PopPK 模型对于中国人群的适用性。若外部验证结果显示模型估计值与中国受试者实测值无明显差异，则认为存在明显 PK 种族差异的风险较小，反之则可能存在PK 种族差异。药品审评中心在前期进口药的审评 中，发现个别品种采用了该方法评估 PK 种族差异。笔者认为，相对协变量分析法而言，该方法在某些情况下可能具有一定局限性，当模型估计结果与受试者 血药浓度实测结果显示出差异时，可能难以直观的对该差异的统计学意义进行定量。
1.3对评估方法的思考
PK 种族差异的评估，对于判断能否接受药品境外临床试验数据，或是否需基于人种进行用法用量的调整等，具有重要参考价值。一般认为，传统 PK 比较法和 PopPK 分析法对于评估 PK 种族差异各有优势， 通常建议采用上述两种方法分别评估，结合两种方法的评估结果对药物 PK 种族差异进行综合评价。特殊情况下，如无法收集中国人群密集采样数据等，可考虑仅采用 PopPK 方法进行 PK 种族差异的评价。
既往报道的案例中，有多个品种同时采用了 PK 比较法和 PopPK 分析法评估 PK 种族差异。抗肿瘤药阿昔替尼片在申报进口日本和中国时，分别在日本和中国健康受试者开展了两项独立的 PK 研究，并将其 PK 研究结果分别与高加索人的 PK 数据进行头对头比较，直接对比 PK 种族差异，同时汇总所有人群 PK 数据建立 PopPK 模型，采用协变量分析的方法对人种等因素进行考查，评估人种对阿昔替尼 PK 特征的影 响［9］。除此之外，用于治疗乳腺癌的抗体 － 药物偶联物注射用恩美曲妥珠单抗，在评估亚洲患者与其他种族患者的PK差异时也同时采用了上述两种方法进行分析［10］。
2.基于 PK 种族差异调整药物用法用量的一般考虑
某些情况下，药物虽呈现出有统计学意义的 PK 种族差异， 但该差异不一定会导致临床应用的安全性和有效性方面的明显差异。前文所述美国 FDA 批准的 167 个 创新药中，共 19 个品种在说明书中报告了 PK 方面的种族差异，但仅有 3 个报告了因暴露量差异导致的安全性和有效性方面的顾虑，而最终说明书明确建议基于种族调整给药剂量的品种仅 1 个［2］。
笔者认为，PK 种族差异是否具有临床意义，应结合具体品种在临床有效性和安全性方面的量效关系， 即药物的治疗窗等问题，进行综合判断。比如对于处于临床有效性量效关系平台期的药物，较小的 PK 差异通常不会对疗效产生明显影响，而处于量效关系陡峭部分的药物，微小的 PK 差异就有可能导致疗效的明显变化，此时需充分关注。
既往审评发现，多数药物在亚洲患者体内的暴露量高于高加索人，此时研究者应基于安全性方面的量效关系，充分关注 PK 种族差异对于安全性的影响，然后综合判断是否需基于种族调整用法用量。有时需结合适应症人群进行综合考量，如用于肿瘤患者的药物，有时为获得更大疗效， 监管部门会选择接受一个可能会导致可处理的安全性问题的剂量，尽管该剂量接近人体最大耐受剂量 ( MTD) 。
3.讨论
种族敏感性是影响药物在不同种族人群安全性 和有效性差异的重要因素。本文对 PK 方面种族差异的评估方法进行了简要介绍，并初步讨论了基于 PK 种族差异调整药物用法用量的一般考虑。新药种族敏感性研究中，除 PK 种族差异外，通常还需关注因不同人群发病机制差异、靶点敏感程度差异、临床用药习惯差异等导致的最终临床用药安全性有效性方面 的种族差异。
对于多数药物而言，患者体重是影响暴露量的重 要因素之一。中国人群平均体重通常低于欧美人群， 在不考虑其他因素的情况下，中国人群和高加索人群基于体重差异就可能表现出暴露量差异。笔者认为， 对于采用固定剂量给药的药物，不同种族人群因体重差异表现出的 PK 差异，广义上也是种族差异的一部分，研究者同样需充分关注该差异的临床意义，以及可能导致的药物安全有效性的变化。
药品审评中心临床药理学专业在既往审评中发现，个别申请人在分析 PK 种族差异时仅关注亚洲人群与非亚洲人群的差异。然而，如上文所述，造成种族差异的因素既包括遗传学与生理学等内部因素，也包括社会文化和生活环境等外部因素。中国人群与日本人、韩国人、印度人、东南亚人等亚洲人群在生活环境和饮食习惯等方面，有时在背景治疗方面存在较大差异。因此，种族敏感性分析一般建议关注中国人 群与非中国人群的差异，非中国人群可以是除中国人 以外的亚洲人、高加索人、黑人等。
从本文所述的评估方法看，必要的中国人群临床研究是 PK 种族差异评估的基础。对于从未在中国人群开展任何临床研究的药物，鉴于可能存在的未知的种族敏感性问题，基于风险考虑，一般建议申请人先评估其在中国人群的耐受性和安全性以及 PK 种族差异，在确保中国人群可耐受以及评估种族差异问题 后，再相应设计后续临床研究内容。
种族敏感性是影响药物安全性和有效性的重要因素，对于采用境外临床试验数据申报注册的药物，PK 种族差异的评估是新药临床药理学的重要研究内容。本文结合笔者工作经验，对既往审评品种所用的可接受的PK 种族差异评估方法进行了简要介绍，并初步讨论了基于PK 种族差异调整药物用法用量的一般考虑。需说明的是，随着研究方法的不断发展，相关评价理念和方法不排除会发生调整和变化，本文给出的建议只是笔者基于当前科学认知和既往审评品种情况进行的阶段性总结，供业界参考和讨论。
声明：本文仅代表作者个人观点，不代表国家药品监督管理局药品审评中心的观点。
4.参考文献
